PROTAC中E3连接酶的合成方法的初步探究开题报告

1. 研究目的与意义

药物依然是当今世界控制病毒感染的主要方法，其抑制病毒生活史的某个环节，如阻止病毒侵入细胞、抑制病毒基因组复制、病毒颗粒释放或增强宿主抗病毒能力等。然而这些药物无法终止病毒感染，因此寻找新的有效的能够直接终止病毒复制的药物一直是病毒学研究的努力方向。

最近兴起的利用细胞各种蛋白酶降解系统降解病理蛋白的技术在肿瘤和神经性疾病等领域取得了很大进展，尤其以26s蛋白酶系统为基础的蛋白质靶向降解联合体(protac)技术或药物进展迅速，有望成为研发抗病毒药物的利器。

protac（靶向蛋白降解联合体）是一个双功能特异性小分子，可以理解成哑铃状，一头用来靶向需要降解的目标蛋白，另一头用来招募蛋白降解体系如e3泛素化连接酶结合；中间通过合适的linker连接。形成由“目标蛋白-protac-e3连接酶和泛素”组成的三元联合体，使得目标蛋白与e3连接酶空间上紧密结合，从而把目标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。这种新的机制理论上能够靶向作用到所有的药物靶点蛋白，尤其对之前认为无成药性的蛋白靶点，从而广泛拓展了药物研究领域，为新型药物研发提供了无法估量的空间和应用前景。

2. 研究内容与预期目标

1、在查阅文献的基础上，按要求设计合成1-2种e3泛素连接酶，筛选合适的合成路线并实施，通过实验验证合成路线，准确分析实验数据，判断条件，提纯目标化合物，确定结构。用化学合成的方法合成出更加多样性的e3，并应用于合成更加新颖的protac药物分子，测其ic50和dc50。通过实验培养动手能力、独立思考问题解决问题的能力和初步的科研素养。

2、对所合成的产物结构进行表征（核磁、红外等）。

3. 研究方法与步骤

主反应方程式：

底物合成方法：

4. 参考文献

(1) sakamoto, k. m.; kim, k. b.; kumagai, a.; mercurio, f.; crews, c. m.; deshaies, r. j. protacs: chimeric molecules that target proteins to the skp1-cullin-f box complex for ubiquitination anddegradation. proc. natl. acad. sci. u. s. a. 2001, 98, 8554#8722;8559

(2)faust, t. b.; donovan, k. a.; yue, h.; chamberlain, p. p.; fischer, e. s. small-molecule approaches to targeted protein degradation. annual review of cancer biology 2021, 5, 181#8722;201.

(3)antnio, j. p. m.; gonc#807;alves, l. m.; guedes, r. c.; moreira, r.; gois, p. m. p. diazaborines as new inhibitors of human neutrophil elastase. acs omega 2018, 3, 7418#8722;7423.

5. 工作计划

1. 2022年2月21日－3月11日（第1－3周）：查阅论文相关文献，完成开题报告。

2. 2022年3月14日－5月1日 （第 4-10周）：正式进入实验室进行实验，探究protac中e3连接酶的合成方法。

3. 2022年5月2日－5月20日（第11 -13周）整理归纳实验数据，进行结果分析与讨论，完成毕业论文草稿。