2-苯基噻唑啉类酰胺化合物的合成与抑菌活性研究开题报告

本课题的意义、国内外研究概况、应用前景等（列出主要参考文献）

五元含氮杂环噻唑啉广泛分布于各类活性天然产物与药物活性分子中^[1]，同时在有机合成以及相关其他领域中也发挥出重要的作用。含有此结构的天然产物不但具有结构多样性，还有广谱的生物活性。

2008年，周袭非^[2]等合成了一系列噻唑啉环多头硫醚物质，并采用PDA培养基平皿筛选法测定了产物的生物活性。在四种化合物中，发现DMTBE(1)对黄瓜炭疽菌、苹果炭疽菌有抑菌作用，对水稻稻瘟病菌、水稻恶苗病原菌、番茄叶霉病原菌、黄瓜枯萎病原菌有杀菌作用，生物活性较好。2008年，刘磊^[3]等基于噻唑啉与2-吲哚羧酸设计并合成了一系列2-吲哚噻唑啉类化合物，并使用菌丝生长速率法测定其抑菌效果，发现化合物2对茄棉疫、油菜菌核和芦笋茎枯等病原微生物有较好的杀菌效果。2009年，郑中博^[4]等基于水杨酸与噻唑啉设计并合成了5种化合物，在后续的生物活性测定中，发现所有化合物均有一定的抑菌活性。2016年，麻红利^[5]等在先前研究的基础上，通过在吲哚骨架上引入了氮原子，合成了氮杂吲哚噻唑啉类化合物。在后续的生物活性测定与精密毒力活性测试中，发现化合物3对芦笋茎枯病原菌的EC₅₀值达到6.55 mg/L，优于对照药剂百菌清。2017年，孔涵楚^[6]等以β-N-乙酰己糖胺酶抑制剂分子为基础使用氨基葡萄糖盐酸盐合成新型糖基噻唑啉分子84种，并测定其杀虫与抑菌活性，发现这类物质具有一定的杀虫活性与较好抑菌活性，其中经典抑制剂NGT(4)对油菜菌核病原菌的EC₅₀值达到10.4 mg/L，对棉花枯萎病原菌与番茄灰霉病原菌也表现出很好的抑菌活性，证实了该类型含有噻唑啉环的抑制剂分子可以作为杀菌剂候选化合物。

几种具有较好抑菌活性的噻唑啉化合物

酰胺类杀菌剂是一类重要的杀菌剂，有着广阔的市场前景，目前已经商品化的酰胺类杀菌剂有很多，最新开发的fluopyram，isofeta，pydiflumetofen都具有β-芳基胺片段^[7]，可以用于新型酰胺化合物的设计。

因此，本课题基于前期的工作，拟将2-苯基噻唑啉结构与新型酰胺类杀菌剂氟唑菌酰羟胺的 β-芳基胺片段结合，合成一系列含噻唑啉酰胺化合物，以期得到高效候选化合物。

参考文献

[1] 尚尔才. 天然产物是农药新型活性结构的重要先导库[J]. 现代农药, 2009,8(04)1-2 18.

[2] 周袭非, 尚亚玲, 王勇, 王伟. 噻唑啉环多头硫醚的合成及生物活性测试[J]. 辽宁科技大学学报,2008(01)25-28.

[3] 刘磊, 郑中博, 覃兆海, 傅滨, 袁会珠. 2-吲哚基噁唑啉和噻唑啉衍生物的合成及生物活性研究[J]. 有机化学,2008(10)1841-1845.

[4] 郑中博, 孙燕锦, 刘磊, 喻艳波, 袁会珠, 傅滨. 源于水杨酸的噻唑啉化合物的合成及杀菌活性研究[J]. 现代农药, 2009, 8(04)8-10.

[5] 麻红利, 闫晓静, 肖玉梅, 袁德凯, 张振华, 傅滨, 袁会珠. 含氮杂吲哚骨架的噻唑啉化合物的合成和抗菌活性[J]. 有机化学, 2016,36(01)158-164.

[6] 孔涵楚. 新型β-N-乙酰己糖胺酶抑制剂糖基噻唑啉分子设计、合成及生物活性研究[D].中国农业大学, 2017.

[7] Inahashi Y, Iwatsuki M, Ishiyama A.Journal of Antibiotics. 2011, 64(4), 303-307.

研究的目标、内容和拟解决的关键问题

研究目标、内容：

由于含噻唑啉环的天然产物类似物具有较好的杀真菌活性，，因此基于现有成果将2-苯基噻唑啉结构与新型酰胺类杀菌剂氟唑菌酰羟胺的 β-芳基胺片段结合，合成一系列含噻唑啉酰胺。并筛选出1~2个高活性化合物。

拟解决的关键问题：

参考相关文献，结合实验室前期研究进展探索一条高效的2-苯基噻唑啉羧酸合成路线。同时，由于噻唑啉环上具有一个手性碳原子，因此选择性的获得手性噻唑啉是该实验中的一个主要目标。完成相关化合物的合成后，对其抑菌活性的测定也十分重要。

研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析

研究方法：

查阅有关文献，在实验室条件下可通过Steglich酯化反应合成2-苯基噻唑啉酰胺。在获得相关产物后利用硅胶柱层析法进行分离纯化，并利用NMR、MS、IR及X-ray等现代波谱技术进行结构表征。采用菌丝生长速率法分别测定各化合物对水稻纹枯病菌，油菜菌核病菌，小麦赤霉病菌，辣椒疫霉病菌，番茄灰霉病菌，小麦全蚀病菌六种常见植物病原真菌的抑制活性，并测定其EC₅₀。

技术路线：

一、目标分子的合成

先合成2-苯基噻唑啉酸，再通过Steglich酯化反应制备含有噻唑啉结构的酰胺化合物。

二、化合物的分离与鉴定

利用硅胶柱层析纯化合成的化合物，并通过¹H NMR，¹³C NMR，MS，确定化合物的结构，熔点仪测熔点。

三、生物测定筛选活性分子

参考相关文献，并结合我国具体情况，拟采用菌丝生长速率法分别测试各化合物对水稻纹枯病菌(Rhizoctoniasolan)、油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotium)、小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum)、辣椒疫霉病菌(Phytophthacapsici)、番茄灰霉病菌(Botrytiscinerea)、小麦全蚀病菌(Gaeumannomyces gramini)六种常见植物病原真菌的抑制活性。

可行性分析：

天然产物与农药化学实验室前期有着丰富的工作积累，发现含噻唑啉环的杂环化合物具有良好的抑菌活性，前景广阔，同时证实了在酰胺类杀菌剂的优化中引入2-苯基噻唑啉结构的可行性，所以本项目基于2-苯基噻唑啉结构与新型酰胺类杀菌剂中的β-芳基胺的结构，合成新型酰胺类化合物，以期得到高活性的候选化合物分子。

学校有大型仪器共享平台，包括400 MHz核磁共振波谱仪、MALDI-TOF/TOF 质谱仪、HPLC(3台)、GC-MS、紫外可见分光光度计、红外光谱仪、超净工作台、恒温光照培养箱、恒温温室、以及计算机辅助药物设计和构效关系研究工作站等。同时，本学科已购入的AB公司Q-TRAP LC-MS/MS串联质谱仪。所在的植保学院有完善的农药生物活性筛选设施和体系，成功建立了化合物杀菌、杀虫生物活性测试平台。另外本校农药及病理方向的科研平台将会为高活性化合物的功能评价提供优越的条件。所在单位的研究平台完全能够保证本项目所需的化学合成和生物活性测试顺利进行。

研究计划及预期进展

研究计划：

2018年7月-9月 查阅相关资料

2018年10月-2019年2月 进行相关化合物的合成与鉴定工作

2019年1月-2019年3月 进行生物活性测定的工作

2019年3月 完成论文的撰写

预计进展：

找到合成该类化合物的通用方法，合成、纯化出一系列的具有该结构的化合物,鉴定出其结构，并筛选出其中具有高活性的分子。